Helicobacter pylori (Hp) is een van de meest voorkomende infectieziekten bij mensen. Het is een risicofactor voor diverse aandoeningen, zoals maagzweren, chronische gastritis, maagadenocarcinoom en zelfs mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) lymfoom. Studies hebben aangetoond dat eradicatie van Hp het risico op maagkanker kan verlagen en de genezingskans van maagzweren kan verhogen. Momenteel is hiervoor een combinatie met geneesmiddelen nodig die Hp direct kunnen elimineren. Er zijn verschillende klinische eradicatiemogelijkheden beschikbaar: eerstelijnsbehandeling voor infectie omvat standaard drievoudige therapie, expectorerende viervoudige therapie, sequentiële therapie en gelijktijdige therapie. In 2007 adviseerde het American College of Gastroenterology een combinatie van drievoudige therapie met clarithromycine als eerstelijnsbehandeling voor de eradicatie van patiënten die geen clarithromycine hadden gekregen en geen penicillineallergie hadden. De afgelopen decennia is het eradicatiepercentage van de standaard drievoudige therapie in de meeste landen echter gedaald tot onder de 80%. In Canada is de resistentie tegen clarithromycine gestegen van 1% in 1990 tot 11% in 2003. Onder behandelde patiënten werd zelfs een resistentie van meer dan 60% gerapporteerd. Clarithromycineresistentie is mogelijk de belangrijkste oorzaak van mislukte eradicatiebehandelingen. Het Maastricht IV-consensusrapport adviseert in gebieden met een hoge resistentie tegen clarithromycine (resistentiepercentage van 15% tot 20%) de standaard drievoudige therapie te vervangen door een viervoudige therapie of sequentiële therapie met expectorans en/of geen sputumproductie. Viervoudige therapie kan ook als eerstelijnsbehandeling worden ingezet in gebieden met een lage resistentie tegen mycine. Naast de bovengenoemde methoden zijn ook hoge doses PPI plus amoxicilline of alternatieve antibiotica zoals rifampicine, furazolidon en levofloxacine voorgesteld als alternatieve eerstelijnsbehandeling.

Verbetering van de standaard drievoudige therapie

1.1 Viervoudige therapie

Naarmate het eradicatiepercentage van de standaard drievoudige therapie afneemt, heeft de viervoudige therapie als middel een hoog eradicatiepercentage. Shaikh et al. behandelden 175 patiënten met een Hp-infectie, waarbij ze gebruik maakten van per protocol (PP)-analyse en intention-to-treat (ITT)-analyse. De resultaten van de intention-to-treat (ITT)-analyse evalueerden het eradicatiepercentage van de standaard drievoudige therapie: PP = 66% (49/74, 95% CI: 55-76), ITT = 62% (49/79, 95% CI: 51-72); de viervoudige therapie had een hoger eradicatiepercentage: PP = 91% (102/112, 95% CI: 84-95), ITT = 84% (102/121, 95% CI: 77-90). Hoewel het succespercentage van Hp-eradicatie afnam na elke mislukte behandeling, bleek de viervoudige behandeling met tinctuur een hoog eradicatiepercentage (95%) te hebben als middel na het falen van de standaard drievoudige therapie. Een andere studie kwam tot een vergelijkbare conclusie: na het falen van de standaard drievoudige therapie en de drievoudige therapie met levofloxacine, was het eradicatiepercentage van de viervoudige therapie met barium respectievelijk 67% en 65% voor patiënten met een penicillineallergie of die grote hoeveelheden cyclische lacton-antibiotica hadden gekregen. Ook bij deze viervoudige therapie met expectorans is de voorkeursbehandeling de voorkeur. Het gebruik van viervoudige therapie met expectorans heeft weliswaar een grotere kans op bijwerkingen, zoals misselijkheid, diarree, buikpijn, melena (bloed in de ontlasting), duizeligheid, hoofdpijn, een metaalachtige smaak, enzovoort, maar omdat expectorans in China veel gebruikt wordt, relatief gemakkelijk verkrijgbaar is en een hoger eradicatiepercentage heeft, kan het als een effectieve behandeling worden ingezet. Het is daarom de moeite waard om het in de klinische praktijk te promoten.

1,2 vierkante meter

SQT werd gedurende 5 dagen behandeld met PPI + amoxicilline, gevolgd door 5 dagen met PPI + clarithromycine + metronidazol. SQT wordt momenteel aanbevolen als eerstelijns eradicatietherapie voor Hp. Een meta-analyse van zes gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's) in Korea, gebaseerd op SQT, toonde een eradicatiepercentage van 79,4% (ITT) en 86,4% (PP), waarbij de eradicatiesnelheid van SQT hoger is dan die van de standaard drievoudige therapie (95% betrouwbaarheidsinterval: 1,403 ~ 2,209). Het mechanisme hierachter zou kunnen zijn dat het gebruik van amoxicilline gedurende de eerste 5 (of 7) dagen het effluxkanaal van clarithromycine in de celwand vernietigt, waardoor de werking van clarithromycine effectiever wordt. SQT wordt in het buitenland vaak gebruikt als alternatief voor falende standaard drievoudige therapie. Uit onderzoek is echter gebleken dat de eradicatiesnelheid van de drievoudige therapie (82,8%) over een langere periode (14 dagen) hoger is dan die van de klassieke sequentiële therapie (76,5%). Een studie toonde bovendien aan dat er geen significant verschil was in de eradicatiesnelheid van Helicobacter pylori tussen de SQT-behandeling en de standaard drievoudige therapie, wat mogelijk verband houdt met een hogere mate van resistentie tegen clarithromycine. De SQT-behandeling duurt langer, wat de therapietrouw van de patiënt kan verminderen, en is niet geschikt voor gebieden met een hoge resistentie tegen clarithromycine. Daarom kan de SQT-behandeling worden overwogen wanneer er contra-indicaties zijn voor het gebruik van tincturen.

1.3 Begeleidingstherapie

De begeleidende therapie bestaat uit een PPI in combinatie met amoxicilline, metronidazol en clarithromycine. Een meta-analyse toonde aan dat de eradicatiesnelheid hoger was dan bij de standaard drievoudige therapie. Een andere meta-analyse bevestigde dat de eradicatiesnelheid (90%) significant hoger was dan die van de standaard drievoudige therapie (78%). De Maastricht IV-consensus suggereert dat SQT of een gecombineerde therapie kan worden gebruikt in afwezigheid van expectorans, en dat de eradicatiesnelheden van beide therapieën vergelijkbaar zijn. In gebieden waar clarithromycine resistent is tegen metronidazol, is gecombineerde therapie echter voordeliger. Omdat de begeleidende therapie uit drie soorten antibiotica bestaat, is de keuze aan antibiotica na een mislukte behandeling beperkter. Daarom wordt deze therapie niet aanbevolen als eerste behandelingsplan, behalve in gebieden waar clarithromycine en metronidazol resistent zijn. De therapie wordt vooral gebruikt in gebieden met een lage resistentie tegen clarithromycine en metronidazol.

1.4 therapie met hoge dosis

Studies hebben aangetoond dat een verhoging van de dosis en/of de frequentie van toediening van PPI's en amoxicilline een effect heeft van meer dan 90%. Het bactericide effect van amoxicilline op Helicobacter pylori (Hp) wordt als tijdsafhankelijk beschouwd, waardoor een hogere toedieningsfrequentie effectiever is. Ten tweede kan de replicatie effectief worden geremd wanneer de pH in de maag tussen 3 en 6 wordt gehouden. Wanneer de pH in de maag hoger is dan 6, zal Hp zich niet langer vermenigvuldigen en is het gevoelig voor amoxicilline. Ren et al. voerden gerandomiseerde, gecontroleerde studies uit bij 117 patiënten met een Hp-positieve infectie. De groep met een hoge dosis kreeg 1 g amoxicilline driemaal daags en 20 mg rabeprazol tweemaal daags, terwijl de controlegroep 1 g amoxicilline driemaal daags en rabeprazol kreeg. Na twee weken behandeling met 10 mg lansoola tweemaal daags, was het eradicatiepercentage van Hp in de groep met hoge dosis 89,8% (ITT), 93,0% (PP), significant hoger dan in de controlegroep: 75,9% (ITT), 80,0% (PP), P <0,05. Een onderzoek uit de Verenigde Staten toonde aan dat bij gebruik van esomeprazol 40 mg eenmaal daags + amoxicilline 750 mg gedurende 3 dagen, ITT = 72,2% na 14 dagen behandeling, PP = 74,2%. Franceschi et al. analyseerden retrospectief drie behandelingen: 1 standaard drievoudige therapie: lansoola 30 mg tweemaal daags, clarithromycine 500 mg tweemaal daags, amoxicilline 1000 mg tweemaal daags, 7 dagen; 2. Hooggedoseerde therapie: Lansoprazol 30 mg tweemaal daags, clarithromycine 500 mg tweemaal daags, amoxicilline 1000 mg driemaal daags, behandelingsduur 7 dagen; 3. SQT: Lansoprazol 30 mg tweemaal daags + amoxicilline 1000 mg tweemaal daags, behandeling gedurende 5 dagen, lansoprazol 30 mg tweemaal daags, carat 500 mg tweemaal daags en tinidazol 500 mg tweemaal daags. De eradicatiesnelheden van de drie behandelingsschema's waren respectievelijk 55%, 75% en 73%. Het verschil tussen hooggedoseerde therapie en standaard drievoudige therapie was statistisch significant, terwijl het verschil met SQT niet statistisch significant was. Studies hebben aangetoond dat hooggedoseerde omeprazol- en amoxicillinetherapie de eradicatiesnelheden niet effectief verbetert, waarschijnlijk vanwege het CYP2C19-genotype. De meeste PPI's worden gemetaboliseerd door het CYP2C19-enzym, waardoor de sterkte van het CYP2C19-genmetaboliet de metabolisatie van PPI's kan beïnvloeden. Esomeprazol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het cytochroom P450 3A4-enzym, wat de invloed van het CYP2C19-gen tot op zekere hoogte kan verminderen. Naast PPI's worden ook amoxicilline, rifampicine, furazolidon en levofloxacine aanbevolen als alternatieve behandelingen met hoge doseringen.

Gecombineerde microbiële bereiding

Het toevoegen van microbiële ecologische middelen (MEA) aan de standaardtherapie kan bijwerkingen verminderen, maar het is nog steeds controversieel of de eradicatiesnelheid van Helicobacter pylori (Hp) hiermee kan worden verhoogd. Een meta-analyse toonde aan dat de drievoudige therapie met Bacillus sphaeroides in combinatie met drievoudige therapie alleen de eradicatiesnelheid van Hp verhoogde (4 gerandomiseerde gecontroleerde studies, n=915, RR=1,13, 95% CI: 1,05) ~1,21, en tevens bijwerkingen zoals diarree verminderde. Zhao Baomin et al. toonden ook aan dat de combinatie van probiotica de eradicatiesnelheid significant kan verbeteren, zelfs na een verkorte behandelingsduur, waarbij een hoge eradicatiesnelheid behouden blijft. In een onderzoek werden 85 Hp-positieve patiënten gerandomiseerd in 4 groepen: Lactobacillus 20 mg tweemaal daags, clarithromycine 500 mg tweemaal daags en tinidazole 500 mg tweemaal daags. Deelnemers kregen gedurende 1 week een placebo (B. cerevisiae, Lactobacillus gecombineerd met bifidobacteriën) en vulden wekelijks gedurende 4 weken een vragenlijst in over hun symptomen. Na 5 tot 7 weken werd de infectie opnieuw gecontroleerd. Uit het onderzoek bleek dat er geen significant verschil was in de eradicatiesnelheid tussen de probioticagroep en de controlegroep. De probioticagroepen bleken echter effectiever in het voorkomen van bijwerkingen dan de controlegroep, en er was geen significant verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de probioticagroepen. Het mechanisme waarmee probiotica Hp bestrijden is nog onduidelijk. Mogelijk remmen of inactiveren ze de bacterie door competitieve adhesieplaatsen en diverse stoffen zoals organische zuren en bacteriopeptiden. Sommige studies hebben echter aangetoond dat de combinatie van probiotica de eradicatiesnelheid niet verbetert, wat mogelijk te maken heeft met het feit dat probiotica alleen een extra effect hebben wanneer antibiotica relatief ineffectief zijn. Er is nog veel onderzoek nodig naar gecombineerde probiotica en de soorten, behandelingsduur, indicaties en timing van probioticapreparaten.

Factoren die van invloed zijn op de eradicatiesnelheid van Hp.

Verschillende factoren beïnvloeden de eradicatie van Helicobacter pylori (Hp), waaronder antibioticaresistentie, geografische regio, leeftijd van de patiënt, rookgedrag, therapietrouw, behandelingsduur, bacteriële dichtheid, chronische atrofische gastritis, maagzuurconcentratie, individuele respons op protonpompremmers (PPI's) en de aanwezigheid van CYP2C19-genpolymorfismen. Studies hebben aangetoond dat in univariate analyses leeftijd, woongebied, medicatie, gastro-intestinale aandoeningen, comorbiditeit, eerdere eradicatiepogingen, PPI-gebruik, behandelingsduur en therapietrouw samenhangen met de eradicatiesnelheid. Daarnaast kunnen sommige potentiële chronische aandoeningen, zoals diabetes, hypertensie, chronische nierziekte, chronische leverziekte en chronische longziekte, ook verband houden met de eradicatiesnelheid van Hp. De resultaten van de huidige studie komen echter niet overeen en verder grootschalig onderzoek is nodig.