Vi khuẩn Helicobacter pylori (Hp) là một trong những tác nhân gây bệnh truyền nhiễm phổ biến nhất ở người. Nó là yếu tố nguy cơ của nhiều bệnh, chẳng hạn như loét dạ dày, viêm dạ dày mãn tính, ung thư biểu mô tuyến dạ dày, và thậm chí cả u lympho mô bạch huyết liên kết niêm mạc (MALT). Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc diệt trừ Hp có thể làm giảm nguy cơ ung thư dạ dày, tăng tỷ lệ chữa khỏi loét, và hiện nay cần phải kết hợp với các loại thuốc có thể trực tiếp diệt trừ Hp. Có nhiều lựa chọn điều trị diệt trừ Hp trong lâm sàng: điều trị bước đầu bao gồm liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn, liệu pháp bốn thuốc long đờm, liệu pháp tuần tự và liệu pháp đồng thời. Năm 2007, Hiệp hội Tiêu hóa Hoa Kỳ đã kết hợp liệu pháp ba thuốc với clarithromycin làm liệu pháp bước đầu để diệt trừ Hp ở những người chưa từng dùng clarithromycin và không bị dị ứng penicillin. Tuy nhiên, trong những thập kỷ gần đây, tỷ lệ diệt trừ Hp bằng liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn ở hầu hết các quốc gia chỉ đạt ≤80%. Tại Canada, tỷ lệ kháng clarithromycin đã tăng từ 1% năm 1990 lên 11% năm 2003. Trong số những người được điều trị, tỷ lệ kháng thuốc thậm chí được báo cáo là vượt quá 60%. Kháng clarithromycin có thể là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại trong việc diệt trừ vi khuẩn. Báo cáo đồng thuận Maastricht IV khuyến cáo rằng ở những khu vực có tỷ lệ kháng clarithromycin cao (tỷ lệ kháng trên 15% đến 20%), nên thay thế phác đồ điều trị ba thuốc tiêu chuẩn bằng phác đồ bốn thuốc hoặc phác đồ điều trị tuần tự với thuốc long đờm và/hoặc không cần khạc đờm. Trong khi đó, phác đồ bốn thuốc cũng có thể được sử dụng như liệu pháp điều trị đầu tay ở những khu vực có tỷ lệ kháng clarithromycin thấp. Ngoài các phương pháp trên, liều cao thuốc ức chế bơm proton (PPI) kết hợp với amoxicillin hoặc các kháng sinh thay thế khác như rifampicin, furazolidone, levofloxacin cũng được đề xuất như một phương pháp điều trị đầu tay thay thế.

Cải thiện liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn

1.1 Liệu pháp bốn thuốc

Khi tỷ lệ diệt trừ Hp của phác đồ điều trị ba thuốc tiêu chuẩn giảm, phác đồ điều trị bốn thuốc được xem là giải pháp thay thế có tỷ lệ diệt trừ cao. Shaikh và cộng sự đã điều trị 175 bệnh nhân nhiễm Hp, sử dụng phân tích theo phác đồ (PP) và phân tích theo ý định điều trị (ITT). Kết quả phân tích theo ý định điều trị (ITT) đánh giá tỷ lệ diệt trừ của phác đồ ba thuốc tiêu chuẩn: PP = 66% (49/74, khoảng tin cậy 95%: 55-76), ITT = 62% (49/79, khoảng tin cậy 95%: 51-72); phác đồ bốn thuốc có tỷ lệ diệt trừ cao hơn: PP = 91% (102/112, khoảng tin cậy 95%: 84-95), ITT = 84%: (102/121, khoảng tin cậy 95%: 77-90). Mặc dù tỷ lệ thành công trong việc diệt trừ Hp giảm sau mỗi lần điều trị thất bại, phác đồ điều trị bốn thuốc bằng cồn thuốc đã chứng minh có tỷ lệ diệt trừ cao (95%) như một giải pháp thay thế sau khi phác đồ ba thuốc tiêu chuẩn thất bại. Một nghiên cứu khác cũng đưa ra kết luận tương tự: sau khi điều trị bằng phác đồ ba thuốc tiêu chuẩn và phác đồ ba thuốc levofloxacin thất bại, tỷ lệ diệt trừ vi khuẩn bằng phác đồ bốn thuốc bari lần lượt là 67% và 65% đối với những bệnh nhân dị ứng với penicillin hoặc đã dùng liều cao kháng sinh lactone vòng. Ở những bệnh nhân này, phác đồ bốn thuốc long đờm cũng được ưu tiên hơn. Tất nhiên, việc sử dụng phác đồ bốn thuốc long đờm có xác suất gây ra các tác dụng phụ cao hơn, chẳng hạn như buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, đi ngoài phân đen, chóng mặt, đau đầu, vị kim loại trong miệng, v.v., nhưng vì thuốc long đờm được sử dụng rộng rãi ở Trung Quốc, tương đối dễ kiếm và có tỷ lệ diệt trừ cao hơn nên có thể được sử dụng như một phương pháp điều trị bổ sung. Phương pháp này đáng được khuyến khích sử dụng trong lâm sàng.

1.2 SQT

SQT được điều trị bằng PPI + amoxicillin trong 5 ngày, sau đó điều trị bằng PPI + clarithromycin + metronidazole trong 5 ngày. SQT hiện được khuyến cáo là liệu pháp diệt trừ Hp hàng đầu. Một phân tích tổng hợp của sáu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) tại Hàn Quốc dựa trên SQT cho thấy tỷ lệ diệt trừ Hp là 79,4% (ITT) và 86,4% (PP), và tỷ lệ diệt trừ Hp của SQT cao hơn so với liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn (95% CI: 1,403 ~ 2,209), cơ chế có thể là do 5 ngày (hoặc 7 ngày) đầu tiên sử dụng amoxicillin để phá hủy kênh vận chuyển clarithromycin trên thành tế bào, làm cho tác dụng của clarithromycin hiệu quả hơn. SQT thường được sử dụng như một biện pháp khắc phục khi liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn thất bại ở nước ngoài. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ diệt trừ Hp của liệu pháp ba thuốc (82,8%) trong thời gian kéo dài (14 ngày) cao hơn so với liệu pháp tuần tự cổ điển (76,5%). Một nghiên cứu khác cũng cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ diệt trừ Hp giữa phác đồ SQT và phác đồ điều trị ba thuốc tiêu chuẩn, điều này có thể liên quan đến tỷ lệ kháng clarithromycin cao hơn. Phác đồ SQT có thời gian điều trị dài hơn, có thể làm giảm sự tuân thủ của bệnh nhân và không phù hợp với các khu vực có tỷ lệ kháng clarithromycin cao, vì vậy chỉ nên xem xét sử dụng SQT khi có chống chỉ định sử dụng cồn thuốc.

1.3 Liệu pháp đồng hành

Liệu pháp phối hợp là sự kết hợp giữa PPI với amoxicillin, metronidazole và clarithromycin. Một phân tích tổng hợp cho thấy tỷ lệ diệt trừ cao hơn so với liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn. Một phân tích tổng hợp khác cũng cho thấy tỷ lệ diệt trừ (90%) cao hơn đáng kể so với liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn (78%). Hội nghị đồng thuận Maastricht IV đề xuất rằng SQT hoặc liệu pháp phối hợp có thể được sử dụng khi không có thuốc long đờm, và tỷ lệ diệt trừ của hai liệu pháp là tương tự nhau. Tuy nhiên, ở những vùng kháng clarithromycin và metronidazole, liệu pháp phối hợp sẽ có lợi hơn. Tuy nhiên, vì liệu pháp phối hợp bao gồm ba loại kháng sinh, nên việc lựa chọn kháng sinh sẽ bị hạn chế sau khi điều trị thất bại, do đó không nên sử dụng nó như phác đồ điều trị đầu tiên ngoại trừ ở những vùng kháng clarithromycin và metronidazole. Chủ yếu được sử dụng ở những vùng có tỷ lệ kháng clarithromycin và metronidazole thấp.

1.4 Liệu pháp liều cao

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc tăng liều lượng và/hoặc tần suất sử dụng PPI và amoxicillin có hiệu quả hơn 90%. Tác dụng diệt khuẩn của amoxicillin đối với Hp được cho là phụ thuộc vào thời gian, do đó, việc tăng tần suất sử dụng sẽ hiệu quả hơn. Thứ hai, khi độ pH trong dạ dày được duy trì trong khoảng từ 3 đến 6, sự sinh sản của vi khuẩn có thể bị ức chế hiệu quả. Khi độ pH trong dạ dày vượt quá 6, Hp sẽ không còn sinh sản và trở nên nhạy cảm với amoxicillin. Ren và cộng sự đã tiến hành các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên 117 bệnh nhân dương tính với Hp. Nhóm dùng liều cao được cho dùng amoxicillin 1g, 3 lần/ngày và rabeprazole 20mg, 2 lần/ngày, và nhóm đối chứng được cho dùng amoxicillin 1g, 3 lần/ngày và rabeprazole. Với liều 10mg, hai lần mỗi ngày, sau 2 tuần điều trị, tỷ lệ diệt trừ Hp ở nhóm liều cao là 89,8% (ITT), 93,0% (PP), cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng: 75,9% (ITT), 80,0% (PP), P <0,05. Một nghiên cứu từ Hoa Kỳ cho thấy rằng khi sử dụng esomeprazole 40 mg, ld + amoxicillin 750 mg, 3 ngày, ITT = 72,2% sau 14 ngày điều trị, PP = 74,2%. Franceschi và cộng sự đã phân tích hồi cứu ba phương pháp điều trị: 1 liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn: lansoola 30mg, hai lần mỗi ngày, clarithromycin 500mg, hai lần mỗi ngày, amoxicillin 1000mg, hai lần mỗi ngày, 7 ngày; 2. Liệu pháp liều cao: Lansoprazole 30mg, 2 lần/ngày; clarithromycin 500mg, 2 lần/ngày; amoxicillin 1000mg, 3 lần/ngày; liệu trình điều trị 7 ngày; 3. Liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn (SQT): Lansoprazole 30mg, 2 lần/ngày + amoxicillin 1000mg, 2 lần/ngày, điều trị trong 5 ngày, sau đó tiếp tục dùng lansoprazole 30mg, 2 lần/ngày, clarithromycin 500mg và amoxicillin 500mg, 2 lần/ngày trong 5 ngày. Tỷ lệ diệt trừ vi khuẩn của ba phác đồ điều trị lần lượt là: 55%, 75% và 73%. Sự khác biệt giữa liệu pháp liều cao và liệu pháp ba thuốc tiêu chuẩn có ý nghĩa thống kê, trong khi so sánh với SQT thì không có ý nghĩa thống kê. Tất nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng liệu pháp liều cao omeprazole và amoxicillin không cải thiện hiệu quả tỷ lệ diệt trừ vi khuẩn, có thể là do kiểu gen CYP2C19. Hầu hết các thuốc ức chế bơm proton (PPI) được chuyển hóa bởi enzyme CYP2C19, do đó cường độ của chất chuyển hóa gen CYP2C19 có thể ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa PPI. Esomeprazole chủ yếu được chuyển hóa bởi enzyme cytochrome P450 3 A4, điều này có thể làm giảm ảnh hưởng của gen CYP2C19 ở một mức độ nào đó. Ngoài ra, bên cạnh PPI, amoxicillin, rifampicin, furazolidone, levofloxacin cũng được khuyến cáo là phương pháp điều trị thay thế liều cao.

Chế phẩm vi sinh kết hợp

Việc bổ sung các tác nhân sinh thái vi sinh (MEA) vào liệu pháp tiêu chuẩn có thể làm giảm các phản ứng phụ, nhưng vẫn còn tranh cãi về việc liệu tỷ lệ diệt trừ Hp có thể tăng lên hay không. Một phân tích tổng hợp cho thấy liệu pháp ba thuốc kết hợp với B. sphaeroides đã làm tăng tỷ lệ diệt trừ Hp (4 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, n=915, RR=1,13, 95% CI: 1,05) ~1,21), đồng thời giảm các phản ứng phụ bao gồm tiêu chảy. Zhao Baomin và cộng sự cũng chỉ ra rằng sự kết hợp của men vi sinh có thể cải thiện đáng kể tỷ lệ diệt trừ, ngay cả sau khi rút ngắn thời gian điều trị, tỷ lệ diệt trừ vẫn cao. Một nghiên cứu trên 85 bệnh nhân dương tính với Hp được chia ngẫu nhiên thành 4 nhóm điều trị bằng Lactobacillus 20 mg hai lần mỗi ngày, clarithromycin 500 mg hai lần mỗi ngày và tinidazole 500 mg hai lần mỗi ngày. Nghiên cứu sử dụng men vi sinh kết hợp với B. cerevisiae, Lactobacillus và bifidobacteria, cùng với giả dược trong 1 tuần. Bệnh nhân điền vào bảng câu hỏi nghiên cứu triệu chứng mỗi tuần trong 4 tuần, và kiểm tra lại tình trạng nhiễm trùng sau 5 đến 7 tuần. Kết quả cho thấy: nhóm dùng men vi sinh và nhóm đối chứng không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ diệt trừ vi khuẩn, nhưng tất cả các nhóm dùng men vi sinh đều có lợi hơn trong việc ngăn ngừa các phản ứng phụ so với nhóm đối chứng. Cơ chế diệt trừ Hp của men vi sinh vẫn chưa rõ ràng, có thể là do ức chế hoặc làm bất hoạt bằng các vị trí bám dính cạnh tranh và các chất khác nhau như axit hữu cơ và bacteriopeptide. Tuy nhiên, một số nghiên cứu cho thấy sự kết hợp của men vi sinh không cải thiện tỷ lệ diệt trừ, điều này có thể liên quan đến tác dụng bổ sung của men vi sinh chỉ khi thuốc kháng sinh tương đối kém hiệu quả. Việc nghiên cứu về men vi sinh trong điều trị viêm khớp vẫn còn nhiều tiềm năng, và cần nghiên cứu thêm về các loại, liệu trình điều trị, chỉ định và thời điểm sử dụng chế phẩm men vi sinh.

Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ diệt trừ Hp

Một số yếu tố ảnh hưởng đến việc diệt trừ Hp bao gồm kháng kháng sinh, khu vực địa lý, tuổi bệnh nhân, tình trạng hút thuốc, sự tuân thủ điều trị, thời gian điều trị, mật độ vi khuẩn, viêm teo dạ dày mãn tính, nồng độ axit dạ dày, đáp ứng cá nhân với PPI và sự hiện diện của đa hình gen CYP2C19. Các nghiên cứu đã báo cáo rằng trong phân tích đơn biến, tuổi tác, khu vực cư trú, thuốc men, bệnh lý đường tiêu hóa, bệnh kèm theo, tiền sử diệt trừ, PPI, liệu trình điều trị và sự tuân thủ điều trị có liên quan đến tỷ lệ diệt trừ. Ngoài ra, một số bệnh mãn tính tiềm ẩn, chẳng hạn như tiểu đường, tăng huyết áp, bệnh thận mãn tính, bệnh gan mãn tính và bệnh phổi mãn tính cũng có thể liên quan đến tỷ lệ diệt trừ Hp. Tuy nhiên, kết quả của nghiên cứu hiện tại không giống nhau và cần có thêm các nghiên cứu quy mô lớn hơn.